Человечество ищет и находит новые способы борьбы против рака. Люди достигли большого прогресса в лечении злокачественных новообразований. Одним из инновационных методов борьбы против рака считается терапия онколитическими вирусами (ОВ).

Что это за терапия?

Терапия онколитическими вирусами — это метод борьбы против рака, в котором используют естественные или генетически модифицированные вирусы для уничтожения раковых клеток без повреждения здоровых тканей.

В чем плюсы терапии онколитическими вирусами?

Для борьбы против рака сегодня используют хирургическое лечение, химиотерапию, лучевую терапию, таргетную терапию, иммунотерапию, которые демонстрируют хорошие результаты в лечении многих онкологических заболеваний. Так зачем понадобился новый способ лечения?

Во-первых, традиционные методы лечения не всегда могут справиться с заболеванием, а иногда просто перестают действовать на раковые клетки. Во-вторых, онколитические вирусы могут более избирательно уничтожать опухолевые клетки и одновременно активировать противоопухолевый иммунитет. Это делает терапию ОВ перспективным дополнением к существующим методам лечения рака и расширяет возможности лечения онкологических заболеваний.

Но это не значит, что терапия онколитическими вирусами не вызывает побочных эффектов — о них расскажем чуть позже.

Как онколитические вирусы борются против рака?

Онколитические вирусы борются против рака тремя путями:

  1. Заражают преимущественно опухолевые, а не здоровые клетки и разрушают их.
  2. Некоторые онколитические вирусы нарушают кровоснабжение опухоли.
  3. Активизируют врожденный и адаптивный иммунный ответ. Онколитические вирусы уничтожают опухолевые клетки, и их разрушение приводит к высвобождению антигенов и новых вирусов, а также изменению микросреды вокруг опухоли. Все это делает опухоль видимой для иммунитета и помогает, вероятно, бороться с метастатическими очагами.

Почему онколитическими вирусами пока не лечат массово?

Терапия онколитическими вирусами — перспективная методика, которая еще нуждается в дальнейшем глубоком изучении.

Широкое клиническое применение терапии онколитическими вирусами сопряжено с некоторыми проблемами.

Ограниченная эффективность монотерапии

Онколитические вирусы, похоже, эффективнее работают в комбинации с другими методами лечения. К примеру, в сочетании с химиотерапией, лучевой терапией, иммунотерапией, таргетной терапией.

Подобная комбинированная терапия демонстрирует синергетический эффект за счет целенаправленного воздействия на опухоль, усиления противоопухолевого иммунитета и преодоления резистентности (устойчивости) опухоли к лечению.

При терапии только онколитическими вирусами их эффективность нередко ограничена.

Сложности с доставкой вируса в раковые клетки

Один из методов доставки онколитических вирусов — прямое введение препарата в опухоль. У этого способа введения есть несколько проблем:

  • Опухоль может располагаться глубоко и быть широко распространенной, что может сделать местную инъекцию менее эффективной.

Это значит, что для успешного лечения недостаточно уничтожить только те опухолевые клетки, в которые попал вирус. Нужно, чтобы терапия ОВ запускала иммунный ответ для поиска и уничтожения опухолевых клеток по всему организму.

  • Опухоль может иметь толстый и плотный внеклеточный матрикс (своего рода каркас из белков и других молекул), который мешает вирусу проникать в соседние клетки.
  • Внутри опухоли может накапливаться жидкость, которая создает дополнительное давление, что мешает препарату и вирусу достичь цели.

Ученые продолжают изучать альтернативные пути введения препарата с ОВ, помимо внутриопухолевого и внутривенного: артериальный, интраназальный, пероральный, безыгольный под высоким давлением и другие.

Опухолевые клетки не так просты

Опухолевые клетки способны противостоять онколитическим вирусам и развить к ним устойчивость. Они могут обладать неповрежденной или недостаточно поврежденной противовирусной защитой: использовать сигнальный путь интерферона и активировать врожденный иммунный ответ.

Эффективность терапии ОВ также снижает иммуносупрессивная (подавляющая иммунный ответ) микросреда вокруг опухолевых клеток.

Вдобавок разные клетки одного и того же вида злокачественной опухоли могут различаться — это называется гетерогенностью опухоли. Кроме того, напомним, что эффективность терапии ОВ снижает аномальная сосудистая сеть опухоли и ее плотный внеклеточный матрикс. Плохо организованные кровеносные сосуды внутри опухолей могут ограничивать равномерную доставку препарата с ОВ, а чрезмерное отложение коллагена и других веществ вокруг опухолевых клеток может еще больше препятствовать распространению онколитического вируса.

Вывод: несмотря на потенциал терапии онколитическими вирусами, существует ряд ограничений, которые еще необходимо преодолеть, чтобы беспрепятственно использовать этот метод лечения.

Подождите, а разве организм не должен бороться с онколитическим вирусом, как борется с другими вирусами?

Должен, но здесь важно соблюсти баланс: с одной стороны, онколитические вирусы должны размножаться, чтобы эффективно уничтожать опухолевые клетки и вызвать противоопухолевый иммунный ответ; с другой — для успешного лечения важно избежать преждевременного уничтожения онколитического вируса иммунной системой, которая вообще-то стремится его уничтожить.

Задача ученых состоит в том, чтобы обойти эти ограничения с помощью разных методов. Этим же на протяжении всей эволюции занимаются и сами вирусы в естественной среде, адаптируясь к атакам иммунной системы человека.

У терапии онколитическими вирусами есть будущее?

Да, есть. Более того, на сегодняшний день в США уже используют одобренный Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) препарат с онколитическим вирусом — талимоген лахерпарепвек (T-VEC). Лекарство содержит генетически модифицированный вирус простого герпеса 1-го типа (HSV-1) и используется для лечения неоперабельной меланомы. Препарат вводят в одну или несколько опухолей, что приводит к уменьшению образования или полному исчезновению опухолевых клеток.

Еще несколько вирусов проходят клинические испытания в качестве потенциальных средств лечения разных типов рака. Например, ученые в России создали онколитический вирус для борьбы против рака молочной железы, который сейчас проходит клинические испытания.

Что может улучшить эффективность терапии ОВ в будущем?

Какие вирусы используют для онкотерапии?

Вирус простого герпеса (HSV-1)

В качестве онколитического вируса обладает преимуществами:

— быстро размножается в опухолевых клетках;
— заражает много типов опухолевых клеток;
— обладает объемным геномом, что позволяет проводить активные генетические модификации (например, удалить гены репликации вируса в здоровых клетках, снизить нейротоксичность вируса, усилить иммунный ответ);
— модификация гликопротеинов вируса простого герпеса может улучшить его способность к заражению именно раковых клеток;
— уязвим для противовирусных препаратов, например ацикловира, который может эффективно нейтрализовать вирус при необходимости.

Аденовирусы

Некоторые типы аденовирусов в качестве онколитического вируса обладают преимуществами:

— способны заражать многие типы опухолевых клеток;
— эффективно доставляют генетический материал в клетки;
— относительно безопасны с точки зрения случайного изменения генома человека (в отличие от некоторых вирусов, которые встраивают свою ДНК в ДНК человека);
— хорошо поддаются генетической модификации.

Вирус оспы

В качестве онколитического вируса обладает преимуществами:

— хорошо поддается генетической модификации благодаря объемному геному;
— не встраивается в геном человека;
— способен заражать многие типы опухолевых клеток;
— заражает и размножается быстро и преимущественно в опухолевых клетках;
— выдерживает агрессивную микросреду опухоли, что делает его особенно эффективным против плотных (солидных) образований, которые устойчивы к традиционным методам лечения. 

Реовирусы

В качестве онколитического вируса обладают преимуществами:

— реовирус естественным образом присутствует в дыхательных и желудочно-кишечных трактах человека, не вызывая серьезных заболеваний;
— реовирус хорошо заражает и уничтожает раковые клетки, в которых постоянно включен путь RAS — один из главных регуляторов роста и деления клеток;
— Пелареореп, немодифицированный реовирус, подтверждает свою эффективность, безопасность и хорошую переносимость в исследованиях. Препарат может быть одобрен FDA в ближайшее время и использоваться в комбинации с другими препаратами для лечения рака яичников, рака поджелудочной железы, глиобластомы и рака молочной железы. 

Все перечисленные вирусы могут подвергаться обширным генетическим модификациям для снижения рисков осложнений, повышения эффективности лечения и защиты нормальных клеток организма. 

Какие виды рака можно лечить онколитическими вирусами?

Помимо меланомы, есть еще несколько видов онкологических заболеваний, которые потенциально можно лечить терапией ОВ:

  1. Глиобластома — агрессивная, устойчивая к иммунотерапии опухоль головного мозга. Ученые разрабатывают препарат на основе вируса простого герпеса 1-го типа для иммунотерапии глиобластомы.
  2. Рак предстательной железы — распространенное злокачественное новообразование с ограниченными возможностями лечения на поздних стадиях. Ученые выяснили, как онколитический вирус на базе вируса простого герпеса 2-го типа (OH2) влияет на белок PD-L1, который помогает опухоли скрываться от иммунитета, и разработали способ доставки вируса через кровь непосредственно к опухоли.
  3. Метастатический колоректальный рак — это колоректальный рак, распространившийся за пределы первичной опухоли и ближайших лимфатических узлов с образованием метастазов. В первой фазе клинических испытаний препарат IDOV-Safe на основе онколитического вируса оспы успешно доставил вирус внутривенно, в обход нейтрализующих белков в кровотоке. В испытании приняло участие 55 пациентов с метастатическим колоректальным раком.
  4. Немелкоклеточный рак легких — наиболее распространенный тип рака легких. Во второй фазе испытаний терапии на основе онколитического вируса оспы Олви-Век (олвимулоген нанивацирепвек) в сочетании с платиносодержащей химиотерапией и иммунотерапией исследователи добились контроля заболевания у 60% пациентов (у 3 из 5 человек). Это значит, что опухоль либо перестала расти, либо уменьшилась в размере.
  5. Платинорезистентный рак яичников (ПРЯ) — рак яичников c рецидивом или прогрессированием заболевания в течение 6 месяцев после завершения первой линии химиотерапии на основе препаратов платины. Во второй фазе клинических испытаний применение препарата Олви-Век с последующей химиотерапией на основе препаратов платины с бевацизумабом или без него показало хорошие результаты.

В организм человека вводят вирус? Звучит не слишком безопасно!

Онколитические вирусы достаточно безопасны для использования, но важно соблюдать особые меры предосторожности при исследовании и применении ОВ. Существуют риски выделения вируса в среду, заражения медицинского персонала и лиц, которые контактируют с ними, а также заражения лиц с ослабленным иммунитетом.

Похоже, что риск передачи вируса остается низким при соблюдении всех мер безопасности. Кроме того, в генетически модифицированных вирусах дополнительно меняют потенциально проблемные участки генома, которые могут вызвать нежелательные реакции во время терапии.

Что насчет побочных эффектов терапии?

Побочные эффекты терапии онколитическими вирусами индивидуальны и зависят от типа используемого вируса. К числу распространенных относятся:

  • повышенная температура;
  • озноб;
  • боль в месте инъекции;
  • тошнота.

Среди серьезных, но редко встречающихся побочных эффектов в этом исследовании указаны нейтропения и лимфоцитопения.

Вдобавок введение препарата внутрь опухоли повышает риск кровотечения во время процедуры. Также внутривенное введение препарата с ОВ может привести к преждевременному выведению онколитического вируса из организма, что снижает эффективность терапии.

В этом метаанализе выяснилось, что монотерапия онколитическими вирусами сопровождалась более высокой частотой побочных эффектов по сравнению с иммунотерапией. Комбинированная терапия с онколитическими вирусами также увеличивала риск нежелательных явлений по сравнению с химиотерапией, лучевой терапией или иммунотерапией.

Среди комбинированных схем лечения сочетание онколитических вирусов с иммунотерапией имело более благоприятный профиль безопасности, чем сочетание онколитических вирусов с химиотерапией.

Не повторяйте этого дома

Ученая-вирусолог Беата Халасси вылечила у себя рак молочной железы онколитическими вирусами, которые вырастила в лаборатории. Она вводила себе препарат прямо в опухоль.

Эксперимент Беаты спровоцировал этические дискуссии о допустимости экспериментов ученых над собой.

Что в итоге

Терапия онколитическими вирусами — перспективная стратегия борьбы с опухолями, которая нуждается в дальнейшем изучении.

Слушайте в «Купруме»:

Разговор с онкопсихологом

HIPEC-химиотерапия