Почему главное исследование о болезни Альцгеймера оказалось фикцией

В 1907 году немецкий психиатр Алоис Альцгеймер описал состояние, от которого в 2020-м страдали почти шесть миллионов американцев. Ученые считают, что к 2060 году число американцев с болезнью Альцгеймера (БА) достигнет 14 миллионов человек.

Официальной статистики по болезни Альцгеймера в России не ведется. Отсюда и большая разница в цифрах: Минздрав говорит о 8,5 тысячи человек с этим диагнозом, а по словам экспертов, таких почти два миллиона. Но точные цифры, возможно, еще больше.

При болезни Альцгеймера человек по нарастающей теряет память: сначала забывает название улицы, на которой живет, потом не может вспомнить, что у него есть дети, а в конце концов — кто он сам такой. В ткани головного мозга появляются амилоидные бляшки и нейрофибриллярные клубки — они поражают нейроны и мешают передаче сигнала между ними.

Именно амилоид считали главным виновником болезни, поскольку бляшки всегда обнаруживали в мозге пациентов с Альцгеймером (уже после их смерти). И 30 лет ученые пытались придумать лекарство, которое снижало бы накопление амилоида и тормозило бы болезнь. Увы, все разработанные молекулы оказались бесполезны. И последнее экспериментальное лекарство «Симуфилам», кажется, положило конец эпохе амилоидной гипотезы. А вышло вот как.

Результаты в Nature оказались нарисованными

В начале 2000-х годов умы исследователей захватила идея, что есть какая-то неизвестная форма амилоида, которая отвечает за развитие БА. А в 2006 году в журнале Nature вышла публикация нейробиолога Сильвена Лесне, который показал, что введение особой формы бета-амилоида 56 (Aβ*56) здоровым молодым крысам привело к нарушению у них памяти. Это была революция — впервые удалось установить причинно-следственную связь.

С тех пор эту статью процитировали более 2300 раз, и многие ученые посвятили свое время и силы изучению Aβ*56. Но они не добились успеха и не смогли воспроизвести результаты Лесне.

В 2021 году другому нейробиологу, Мэтью Шрэгу, позвонил адвокат, который расследовал спекуляции с новым лекарством от БА — «Симуфиламом» фармкомпании Cassava Sciences. Он попросил Шрэга более внимательно присмотреться к нему, и тот согласился — однажды он уже раскритиковал один бесполезный препарат от БА — «Адухельм» от компании Biogen. Шрэг опасался, что, как и в случае с «Симуфиламом», добровольцы, которые принимают участие в испытаниях, столкнутся с побочными эффектами без шансов на пользу. Так и вышло, но помимо препарата-пустышки ученый обнаружил еще более масштабный обман.

В ходе расследования Шрэга оказалось, что Сильвен Лесне в буквальном смысле нарисовал результаты своего исследования на крысах и сфабриковал другие исследования (изображения были скомпилированы из разных картинок) и что бета-амилоида 56, скорее всего, вообще не существует.

Журнал Science, в свою очередь, нанял специалистов для проверки расследования Шрэга — и оно подтвердилось. Одна из участников этого расследования, молекулярный биолог и консультант по судебно-медицинским изображениям Элизабет Бик отметила: «Похоже, что авторы составили цифры, собрав вместе части фотографий из разных экспериментов. Полученные экспериментальные результаты могли не соответствовать желаемым результатам, и эти данные могли изменить, чтобы… лучше соответствовать гипотезе».

«В 2021 году NIH потратил около 1,6 миллиарда долларов на проекты, в которых упоминаются амилоиды. Это около половины общего финансирования исследований болезни Альцгеймера. Ученые, занимающиеся другими потенциальными причинами болезни Альцгеймера, жалуются, что их отодвинула на второй план „амилоидная мафия“». Амилоидная гипотеза стала «научным эквивалентом птолемеевской модели Солнечной системы», в которой Солнце и планеты вращаются вокруг Земли.

Обманом нельзя вылечить болезнь

Когда в 2006 году вышла статья Лесне о том, что Aβ*56 приводит к нарушению памяти у мышей, журнал Nature назвал этот бета-амилоид «звездным подозреваемым» в болезни Альцгеймера. Через три года у ученого уже была своя лаборатория и государственное финансирование, а в мае этого года он получил пятилетний грант на дальнейшее изучение БА. Но некоторые эксперты, например научный журналист Леонид Шнайдер, считает, что после этого скандала карьера Лесне закончится.

Несмотря на то, что амилоидная теория увлекала многих ученых помимо Лесне, за 16 лет никто из них не смог ее доказать. Несколько лабораторий безуспешно пытались найти Aβ*56, но немногие опубликовали результаты — журналы не заинтересованы в отрицательных результатах исследований, а сами ученые не хотят противоречить известному коллеге. Хотя один сотрудник Гарвардского университета, Деннис Селкоу, в двух статьях 2008 года писал, что не может обнаружить Aβ*56 в жидкостях или тканях человека.

Он изучил расследование Мэтью Шрэга и согласился, что в статье 2006 года, а также в еще девяти последующих его статьях о бета-амилоиде 56 видны «очень тревожные» признаки манипуляции данными на изображениях.

В июле журнал Nature опубликовал предупреждение в статье Лесне 2006 года о том, что он изучает ее и советует с осторожностью относиться к ее результатам. Предупреждения опубликовал также журнал Science Signaling.

Даже несмотря на то, что амилоидная теория сильно пошатнулась, она пока остается жизнеспособной. Сейчас испытания проходят три препарата, нацеленных на амилоидные бляшки, но если и они потерпят неудачу, гипотеза окажется под большим вопросом.

«В России подобный скандал вряд ли вообще мог произойти»

Мы спросили Галину Кирееву, кандидата биологических наук, CEO онлайн-школ по доказательной медицине и научным публикациям, о том, что она думает по поводу этой истории. Вот что она сказала:

— В СМИ, рассчитанных на широкую аудиторию, этот случай подают в духе: «Ученые плохие, фарма хитрая, они все притворяются и думают только о том, как заработать денег». Конечно, это отражается на имидже науки. В научных кругах к этой истории отнеслись чуть спокойнее.

На самом деле манипуляции с рисунками в публикациях — не единичная история, и таких случаев (только обнаруженных) может быть до нескольких десятков ежегодно. При этом доля этих случаев от общего числа публикуемых сотен тысяч статей ничтожна. Этот инцидент вызвал резонанс, потому что обман вскрыли в знаковой для отрасли статье, данные из которой повлияли на последующие эксперименты.

Это не значит, что журнал Nature «сел в лужу». Физически невозможно проводить столь скрупулезный и технически сложный анализ каждого изображения в каждой публикации. Ни один журнал не может себе этого позволить — только самые топовые могут проводить хотя бы выборочную проверку, и то по наводке рецензентов или редакторов, которые должны заподозрить что-то неладное.

Иногда всплывают истории публикаций и похлеще, когда вообще никакого исследования не проводилось, а автор взял все из головы. Самая громкая такая история была с анестезиологом из Японии: у него было несколько десятков статей в весомых анестезиологических журналах, но через много лет его практики выяснилось, что ни одного исследования на самом деле он не провел. Журналы редко запрашивают первичные данные, поэтому ответственность в первую очередь лежит не на издателе, а на авторах.

Печально то, что в России подобный скандал вряд ли вообще мог произойти. Даже если бы у нас был сайт, где можно было бы отмечать ошибки в научных статьях, или комитет, куда можно жаловаться, — это ни на что бы не повлияло. Все потому, что в нашей стране нет культуры исследований и публикаций.

В США и странах Европы есть понятие научной честности и ее нарушения — research integrity и research misconduct соответственно. Эти понятия закреплены на законодательном уровне и дополнительно прописаны во внутренней политике многих университетов или клиник.

У нас патриархальная система, которая строится на ученых степенях и званиях: если они у тебя есть, ты априори не можешь быть неправ и можешь делать все что хочешь. Даже сами исследования в подавляющем большинстве проводятся так, как каждому кажется правильным, а не так, как это должно быть по общепризнанным правилам и стандартам.

Пока в России нет четкой политики в отношении нормального и ненормального научного поведения, любая критика может восприниматься как зависть или некомпетентность со стороны критикующего. Если на статью поступило несколько конструктивных негативных отзывов, то редакция журнала не разместит эти отзывы у себя на сайте под этой статьей и не обозначит свою обеспокоенность насчет качества или достоверности представленных данных (expression of concern).

Так же как не будет открытой дискуссии в комментариях с участием авторов статьи и их критиков. И, скорее всего, статья даже не будет отозвана в случае неопровержимых доказательств ненадлежащего научного поведения.

В целом люди боятся сказать и написать лишнее. В России есть некоммерческий проект «Диссернет», авторы которого делают огромную работу по экспертизе кандидатских и докторских диссертаций. Но количество отозванных ученых степеней очень маленькое, потому что у экспертов ВАКа (Высшей аттестационной комиссии) другое мнение — не подкрепленное фактами, в отличие от экспертов «Диссернета».

Это абсурд, тебе говорят: «Вот смотрите, здесь все содрано или придумано», а тебе в ответ: «Нет, вам показалось, так можно». Я убеждена, что для сдвига этого вопроса с мертвой точки не обязательно ждать указа «сверху», а можно уже сейчас на уровне каждого конкретного учреждения вводить политику нулевой толерантности к научному жульничеству. И попутно определять, что же все-таки мы будем считать «плохой наукой» и какую ответственность будет нести тот, кто эту политику нарушит.