Почему мы стареем

Нестабильность генома. Каждая клетка (кроме взрослых эритроцитов, у которых нет ДНК и других структур, чтобы помещалось больше кислорода) состоит из миллиардов букв ДНК. Если геном работает правильно, в нужных клетках воспроизводятся нужные гены, то с организмом все в порядке. Однако геном постоянно атакует как внешняя среда (ультрафиолет, загрязнение), так и внутренняя (мутации, свободные радикалы). В клетках есть специальные системы, способные находить и устранять повреждения цепочки ДНК. Однако с возрастом мутаций становится все больше. Например, рак — это результат накопленных мутаций в ДНК клеток.

Укорочение теломер. ДНК клетки — это «инструкция», что ей делать и как жить, которая копируется, когда клетка делится. В конце «инструкции» есть пустые «листы», они тоже копируются, но с каждой новой копией последний «лист» пропадает. Это теломеры — концевые участки хромосом, которые выполняют защитную функцию. Когда «листы» заканчиваются, делиться дальше нельзя: вместо пустого «листа» будет исчезать «страничка» важной информации. Тогда говорят, что достигнут предел Хейфлика и лимит делений исчерпан. Клетка становится стареющей и запускает процесс запрограммированной гибели либо ждет, пока ее унесут иммунные клетки.

«Листы», то есть теломеры, можно восполнить при помощи фермента теломеразы, который достраивает поврежденные или истощенные участки. Он есть у эмбриональных стволовых клеток, поэтому они непрерывно делятся. Он же активно работает в раковых клетках, поэтому они многократно и бесконтрольно делятся. У взрослых организмов в большинстве клеток теломераза не работает. Поэтому с каждым делением теломеры укорачиваются и клетка приближается к пределу Хейфлика.

Эпигенетические изменения. ДНК, наш генетический материал, — не просто цепочка, которая плавает внутри клетки, а структура, закрученная в несколько уровней. Сначала она наматывается на особые белки — гистоны, как нитка на катушку. У цепочки ДНК и у гистонов есть выступы из нескольких молекул, которые могут управлять генами: включать и выключать их, не вмешиваясь в их структуру. Все эти «выключатели» называются эпигеномом. С возрастом он меняется: «выключатели» появляются, исчезают, меняются местами. Из-за этого нарушается точная работа генов. Одна из самых известных молекул, которые влияют на эпигеном, — белок сиртуин. Исследования показывают, что если из-за мутаций он перестает работать, то длительность жизни мышей сокращается, а если работает сильнее, то увеличивается.

Потеря протеостаза — баланса белков. Белки регулируют почти все химические реакции, и из них состоит каждая клетка организма. Чтобы они работали, они должны быть правильно сложены, как оригами. В клетках даже есть специальные системы, которые разбирают молекулу белка и пакуют заново, если она сворачивается неправильно.

С течением жизни клетки побочные продукты обмена веществ повреждают белки, из-за чего они складываются неправильно. Помимо того, что они не могут выполнять свою работу, они могут слипаться и становиться опасными. Болезнь Альцгеймера — это пример болезни старшего возраста, которая вызвана неправильной упаковкой белка в мозгу.

Нарушение чувствительности к питательным веществам. Слишком активный метаболизм клеток ускоряет их старение. В организме много белковых комплексов, которые помогают ему распознавать, сколько и каких питательных веществ нужно и куда они пойдут. Благодаря им клетки понимают, что надо расти, размножаться, строить новые молекулы, но из-за процессов метаболизма образуется внутриклеточный мусор.

Побочные продукты обмена веществ с возрастом накапливаются в клетках и нарушают работу молекул, которые участвуют в сигнальных путях — тех самых белковых комплексах. Это сбивает с толку организм, и он может сигнализировать на клеточном уровне, что питания нужно больше, хотя это не так. Усиление работы сигнальных путей «изобилия» сокращает жизненный цикл клетки. А результатом становятся диабет, ожирение и другие метаболические синдромы.

Митохондриальная дисфункция. Митохондрии — электростанции клетки, которые производят почти всю ее энергию. Побочный эффект их работы — образование свободных радикалов, или активных форм кислорода. Они повреждают практически любую молекулу, к которой прикасаются, и их накопление приводит к оксидативному стрессу — когда клетка разрушается из-за переизбытка радикалов. Поэтому долго считалось, что они виноваты в старении и надо от них избавляться. Однако сейчас известно, что активные формы кислорода способны передавать некоторые сигналы и первыми запускают программируемую клеточную смерть, когда что-то в клетке сломалось и ей пора самоуничтожиться.

Клеточное старение. У большинства клеток ограничено количество делений. Так организм защищается от распространения мутаций, которые появляются в ДНК с течением жизни. Те, что больше не делятся, называются стареющими. У них снижается интенсивность обмена веществ, замедляется образование белков, исправление повреждений ДНК, копятся мутации. Они способны долгое время не самоуничтожаться и дожидаются, пока их зачистят иммунные клетки. С возрастом иммунная система работает хуже и пропускает все больше состарившихся клеток. Они не просто скапливаются, но еще и подают сигналы воспаления и выпускают свободные радикалы, которые повреждают другие клетки. Накопление старых клеток приводит к возрастным изменениям тканей и всего организма.

Истощение запаса стволовых клеток. Регенерация тканей и органов происходит благодаря стволовым клеткам, которые еще не приобрели свою функцию (например, быть клеткой крови или клеткой нервной системы). Они замещают погибшие клетки по необходимости, и с возрастом запас стволовых клеток снижается. Например, волосы седеют, когда пропадает запас стволовых клеток в волосяных фолликулах.

Изменение взаимодействия между клетками. В здоровых тканях и органах клетки постоянно общаются: посылают друг другу сигналы, которые позволяют синхронизировать работу. Например, если поцарапаться, клетки кожи и крови будут слать сигналы иммунным клеткам и другим клеткам крови, чтобы скорее летели к царапке латать дыру. У молодых после травмы воспаление пропадает и клетки замолкают на этот счет. Но в старшем возрасте стареющие клетки выбрасывают в общее пространство сигналы воспаления постоянно. В результате возникает хроническое воспаление, которое не связано ни с какой травмой и само повреждает окружающие ткани.