Что почитать: «Неестественный отбор» Торилла Корнфельта

9. Аватары

Рассуждения о том, как генетика изменит мир, легко уводят в область теоретизирования и построения гипотез. Но случай мальчика по имени Мейсон позволяет воочию увидеть как возможности генетики, так и ее этическую проблематику.

Когда Мейсону исполнилось три, у него начались приступы ярости. Прежде веселый ребенок мог внезапно стать совершенно неуправляемым и начать кричать, драться и крушить все вокруг. Такое состояние длилось примерно полчаса, иногда дольше. Отцу, сильному крупному мужчине, приходилось держать сына железной хваткой, чтобы тот не причинил вред себе или другим. Не разжимая рук, отец говорил спокойным голосом, пока сын не приходил в себя. Приступ обычно заканчивался так же резко, как и начинался. А мальчик потом смотрел на отца и говорил: «Папа, я хороший». «Я всегда вижу, что он чувствует себя виноватым, но он как будто чем-то одержим. Это совершенно невыносимо», — рассказывает Чак, отец Мейсона.

Как и все родители, Чак и его жена Малия попытались разобраться, что не так с их сыном. Дело в диете? Некоторые сласти вызывали у Мейсона сыпь и плохое настроение. Обнаружились и другие тревожные признаки, развитие речи замедлилось, а иногда Мейсон специально бился обо что-то головой. В том же году из-за постоянных отитов ему сделали операцию по шунтированию уха, во время которой врачи обнаружили большую опухоль в левой части лица. Она повредила слуховой проход и затронула лицевой синус. Диагностировали плексиформную нейрофиброму, доброкачественную, но неоперабельную опухоль нерва.

Возможно, дело в ней?

Опухоль стала шоком для семьи, но ее появление можно было предвидеть. Подобные разрастания — распространенный симптом нейрофиброматоза первого типа, сокращенно НФ1. Это генетическое заболевание врачи нашли у Мейсона в годовалом возрасте после того, как родители заметили у него на спине и ногах небольшие пигментные пятна. Сначала пятна выглядели довольно милыми, но их становилось все больше, и тогда встревоженный Чак открыл Google. Оказалось, что родинки цвета кофе с молоком — это ранний симптом заболевания, о котором они никогда раньше не слышали.

НФ1 не слишком известный, но довольно распространенный диагноз. С ним рождается примерно один ребенок из 3000. Как и в случаях множества других генетических заболеваний, около половины таких детей унаследовали поврежденный ген от кого-либо из родителей. У оставшейся части больных мутация возникла спонтанно и ни один из родителей носителем болезни не является. Таким был и случай Мейсона.

Нейрофиброматоз первого типа возникает вследствие некого повреждения гена нейрофибромина на 17-й хромосоме. Он есть у всех млекопитающих и, видимо, играет важную роль во внутриутробном развитии. Ученые пока точно не установили, за что именно он отвечает, но ген активен и в период развития плода, и у взрослого организма. Судя по всему, ген участвует в формировании нервной системы и влияет на сотни других процессов. Ген очень длинный (для сравнения: ген, определяющий цвет глаз, короче его более чем в 10 раз), повреждения у него могут быть самыми разными. Отдельные буквы генетической последовательности могут оказаться не на своем месте: буква А может поменяться с G, а T — с C. Может повредиться или полностью выпасть большой фрагмент гена. А поскольку ген имеет отношение к множеству разных процессов, каждая его мутация может иметь свои уникальные последствия.

Кроме того, один и тот же вариант, одна и та же мутация может вызывать разные симптомы у разных людей. Видимо, это объясняется взаимодействием поврежденного гена с другими генами, а также средой. Чак рассказывает о семье, в которой все дети унаследовали это заболевание от одного из родителей, но у каждого болезнь проявляется по-разному. Таким образом, задача ученых — разобрать по ниткам спутанный клубок симптомов. Предугадать течение этой болезни практически невозможно: прогнозы здесь далеко не так просты, как в случае с послушным горохом Менделя.

Как следствие болезни у Мейсона диагностирован аутизм, мальчик отстает в освоении школьной программы. Высок также риск развития у него в будущем новых опухолей. На момент моей беседы с его отцом Мейсону восемь, он почти все время весел и резв. На лице опухоль величиной с лайм, но ее рост остановлен. Вспышки гнева случаются немного реже, и каждый раз он просит прощения у учителей, товарищей и родителей.

«Никто даже представить не может, как ему грустно и горько после каждого такого эпизода, — рассказывает Чак. — Он может разгромить весь класс и только потом осознать, что он сделал, потому что не мог остановиться. Иногда он даже кричит, что не может это прекратить. И, разумеется, его нельзя ругать, он ни в чем не виноват. Это химия, он в ее власти. Представляете, каково ему?»

Болезнь мучительна не только для Мейсона, Чак снова и снова подчеркивает, что страдает вся семья. Малии пришлось на год уйти с работы, чтобы помочь Мейсону догнать школьную программу и снова сплотить семью. Сейчас Мейсон всего на год отстает от других детей своего возраста, а по математике и природоведению, любимым предметам, успевает так же, как его ровесники. Проблемы есть и у младшей сестры Мейсона Александры. Она родилась с двумя пальцами на одной руке, и у нее больные почки. Иногда обоим детям приходится одновременно лежать в больнице. Но сейчас им лучше, и Малия вернулась на работу. Чак шутит, что еще пару лет — и они, пожалуй, смогут перекрасить стены и поменять дверные наличники, а пока пусть следы ярости остаются на месте.

Чак много шутит и смеется. Он говорит, что юмор — единственное, что ему остается.

«Но не буду лгать, я много плачу. Чаще всего в машине по дороге домой. Я стараюсь быть сильным в глазах моей семьи, но иногда запас прочности заканчивается».

***

Я отправляюсь вместе с ними в подопытное свиноводческое хозяйство, расположенное на плодородных суглинистых землях в окрестностях Мэдисона. На вид строения похожи на обычную ферму, но для того чтобы попасть внутрь, нужно пройти сложную процедуру. В помещении для переодевания я снимаю с себя всю одежду и под душем тщательно мою с мылом тело и волосы. Из душевой выхожу в другое помещение, где в пластиковых ящиках лежат полотенца и одежда разных размеров. Даже резинку для волос нельзя взять с собой — только очки, да и то после длительной санобработки. Я нахожу новую резинку, убираю волосы, пересматриваю чистую одежду в ящиках. Подбираю белье, светло-зеленый свитер и синие рабочие штаны — слишком длинные, так что я заправляю их в высокие зеленые резиновые сапоги. Надев все это, натягиваю на руки синие пластиковые перчатки. Тем временем ко мне после обработки возвращаются тетрадь для записей и диктофон. Фотоаппарат брать с собой нельзя.

Все эти действия нужны, чтобы защитить животных от бактерий и вирусов, которые человек может случайно занести сюда из большого мира. Здесь разводят непростых свиней. Первым навстречу мне выходит из загона гигантский самец Танк. Мне разрешают похлопать его по спине, а он слегка принюхивается к моим перчаткам. Ему явно любопытно, но он ведет себя скромно, и похоже, пластиковые мячи на полу интересуют его больше, чем общение со мной.

Танк болен нейрофиброматозом первого типа — так же, как и Мейсон. На этапе, когда Танк был одноклеточным эмбрионом, ученые внесли ему специальную мутацию в ген NF1. Так поступают с миллионами других подопытных животных по всему миру. В 2016 г. Танк и три его сестры стали первыми животными этого проекта, у которых вызвали данное заболевание. Танк также первый хряк с нейрофиброматозом первого типа, являющийся донором спермы для разведения свиней с НФ1. В беседе выясняется, что свиноводов в первую очередь всегда интересует производство спермы. Свиноматки, в их числе и сестры Танка, никогда не получают имена. Самцов тоже никак не называют — до момента, пока они не оправдают ожидания исследователей, научившись осеменять металлическое чучело. Ученый, которому впервые удается собрать сперму молодого хряка, получает право придумать ему имя. Но в случае с Танком была предварительная договоренность, что кличку выберет Мейсон. Так хряк и стал Танком. Сотрудники шутят, что это боевая машина в борьбе с болезнью.

Танк стал первым подопытным животным, но Дхану Шанмуганайягам и Чак Козински рассчитывают развести множество свиней с НФ1. Потому что это может стать ключом к изобретению лекарства. Несмотря на то что нейрофиброматоз встречается у всех млекопитающих, на роль подопытного животного свинья подходит лучше, чем крыса или мышь. Свинья живет дольше и по размеру сопоставима с человеком. Кроме того, это достаточно умное животное, чтобы ученые могли изучать влияние болезни на интеллект и поведение.

В обычных случаях, начиная работу с новым подопытным видом, исследователи предпочитают иметь дело со стандартным вариантом заболевания, но такое решение было бы неверным для нейрофиброматоза первого типа, который проявляется по-разному у каждого пациента. Лекарство, ослабляющее симптоматику у одного пациента, для другого больного может оказаться совершенно бесполезным. У Танка относительно легкая форма НФ1. На начальной стадии ученым требовалась уверенность, что в случае неудачи причиной станут их собственные ошибки, а не сама болезнь. Теперь же, когда процесс налажен, можно иметь животных с более тяжелыми формами болезни и приступать к проекту всерьез: создавать свиней, которые станут «копиями» больных детей.

Вместо одного-двух подопытных животных со стандартной формой заболевания ученые планируют разводить поросят с точными копиями тех повреждений гена NF1, что были обнаружены у конкретных детей. Они называют животных, которых планируют развести, аватарами. Это слово происходит из санскрита и означает «воплощение Бога», тело, куда вселяется божество, нисходящее на землю. Но после того как аватаром начали называть картинку пользователя какой-либо программы или участника игры, а в 2009-м вышел одноименный фильм, слово чаще используется в значении «заместитель». Именно эту функцию и взяли за основу авторы научного проекта — подопытные свиньи станут «заместителями» больных детей, пациентов. Поскольку свинья вырастает быстрее человека, можно будет строить прогнозы развития заболевания — и тестировать эффект применения различных лекарств.

Каждому ребенку — участнику исследовательской программы будет соответствовать небольшая группа свиней. В ней, считает Дхану Шанмуганайягам, должно быть около пяти животных, все — с точно такой же, как у ребенка, мутацией гена NF1. На сегодняшний день лечения против нейрофиброматоза первого типа нет, болезнь не лечат — пациент получает только лекарства, которые снимают симптоматику, корректируют поведение и проявления аутизма, а также противоопухолевые, сердечно-сосудистые, снотворные и офтальмологические препараты.

«Мейсону прописали полдюжины различных средств, — говорит Чак Козински, — в совокупности они дают массу побочных эффектов, которые нельзя предвидеть заранее. Откуда нам знать, действительно ли лечение работает? Все это ужасно. Мы с женой постоянно возвращаемся к мысли о полном отказе от лекарств. Потому что часть проблем вполне может быть вызвана именно препаратами, а не самой болезнью. Поскольку заболевание проявляется совершенно по-разному, делать общие выводы чрезвычайно трудно. Каждый пациент, каждый ребенок становится подопытным кроликом для себя самого».

На первом этапе собственных подопытных животных получат пятеро детей; в июне 2018 г., на момент нашей встречи, документальное оформление проекта было практически завершено. Рождение первых свиней-аватаров запланировано на конец 2018-го. Мейсона в этой группе не будет.

«Нет-нет. Тут есть риск столкновения целей», — говорит Чак Козински. Невключение Мейсона в группу кажется странным, но поскольку его отец — один из организаторов проекта, присутствие мальчика среди пациентов может вызвать конфликт интересов. В итоге детей-участников отбирают врачи и Дхану Шанмуганайягам. Возможно, в будущем, по мере развития проекта, Мейсон тоже войдет в одну из групп.

Эксперименты подобного типа — предполагающие точную и индивидуализированную генетическую модификацию большого числа свиней — еще пару лет назад были экономически и практически невозможны. Улучшение качества жизни Мейсона станет одним из малых последствий внедрения технологий CRISPR.

*

Практической работой по генетической модификации свиней руководит Джен Мойдт. Она принимает душ одновременно со мной, после чего проводит для меня экскурсию. Заметно, что Джен бывает здесь часто, она треплет животных по холке, поправляет дверь в один из загонов, проверяет датчики и наличие еды. Всего здесь содержится несколько сотен животных, из которых около двадцати так или иначе задействованы в проекте. Это свиноматки, яйцеклетки которых применяются в исследовании, и свиноматки, которые становятся суррогатными матерями для генетически модифицированных поросят.

Чтобы свести воедино все составляющие этого сложного процесса, потребовалось значительное время. Наименьшую проблему для ученых представляла генная технология, то есть использование CRISPR для изменения гена NF1 в нужном месте каждого эмбриона. Намного сложнее давалось понимание сексуальной жизни и фертильности свиней.

Четкого метода для определения времени течки, овуляции и готовности свиньи к спариванию, судя по всему, не существует. Свинку нельзя заставить помочиться на тест-полоску. Поэтому исследователи просто выстраивают их в ряд и пару раз проводят мимо них хряка, чтобы дать им почувствовать его запах.

Дальше свинку тестируют нажатием на заднюю часть спины. Животное, готовое к спариванию, становится в определенную позу и напрягает определенные мускулы, позволяющие спине выдержать вес 500-килограммового самца. Джен Мойдт оценивает позу каждого животного и измеряет время ее удерживания. Кроме того, у свинок — доноров яйцеклеток и свинок — будущих суррогатных матерей должен совпадать фертильный период цикла. Для успеха операции цикл свиньи, принимающей яйцеклетку, должен отставать от цикла животного-донора строго на 24 часа.

Месяцы работы позволяют найти небольшое «окно», в котором циклы двух животных совпадают. После взятия яйцеклетки и оплодотворения ее спермой начинается по-настоящему сложный процесс генетической модификации, который нужно осуществить в течение четырех часов, то есть до того, как оплодотворенная яйцеклетка начнет делиться. Четыре часа могут выпасть на любой период в жизни исследователей — отпуск, выходные, Рождество. Если не уложиться в этот срок, изменятся не все клетки будущего животного.

Сама генетическая модификация осуществляется вручную. Под микроскопом с помощью пинцета минимального размера ученые вводят в оплодотворенную яйцеклетку жидкость, содержащую вещества, которые необходимы наряду с генетическими ножницами, а также ДНК-инструкцию, где именно должны сработать ножницы. Дальше остается ждать и наблюдать.

Эмбрионы вводятся в организм суррогатной матери, которая будет вынашивать поросят; ученые надеются, что редактирование даст результат.

Когда речь заходит о генетике и медицине будущего, чаще всего представляются лаборатории, в которых люди в белоснежных халатах и роботы пипеткой отмеряют точное количество прозрачных жидкостей. Все идеально и стерильно, никаких осложнений. Но это очень узкий взгляд на происходящее: сейчас исследовательская работа чаще связана с кровью, калом и спермой. На операционном столе лежит огромное тело, хрупкие клетки переносятся из одного тела в другое. Непредвиденные обстоятельства и тысячи мельчайших деталей, которые необходимо увязать одну с другой, — а вокруг пятачки любопытных свиных рыл и больной мальчик.

Ввиду некоторых этических противоречий проект «Аватар» развивается медленнее, чем предполагалось изначально.

«Мы хотим предотвратить ситуации, когда события развиваются быстрее, чем мы успеваем обдумать их этические последствия, — признается Дхану Шанмуганайягам. — Один из центральных вопросов — нужно определиться со степенью допустимой „слепоты“*. Кто будет решать, какая из свиней соответствует какому ребенку? Как следует поступать, если произойдет нечто, о чем пациент должен узнать? Мы уже довольно долго размышляем обо всем этом, но к однозначным ответам пока так и не пришли».

* Речь идет о применении слепого метода исследования, при котором его участники распределяются случайным образом, и эта информация остается закодированной и неизвестной пациентам и (при двойном слепом исследовании) самим исследователям до окончания исследования. — Прим. науч. ред.

Чак Козински добавляет: «Вот пример такой этической проблемы. Что, если свинья или вся группа свиней, представляющая вариант болезни у конкретного ребенка, умрет? Как об этом информировать?»

Отличительная черта проекта — индивидуализация свиней, цель каждой из них — помочь выжить конкретному ребенку. Я задаю вопрос: не уподобляем ли мы здесь в некотором смысле свинью человеку?

«То есть не начали ли мы стирать границы того, что может называться человечностью, так? — переспрашивает Дхану. — Мы делаем только одно: мы изменяем некоторые вещи на молекулярном уровне, изменяем отдельно взятые гены. Людям иногда кажется, что некое существо может стать человеком вследствие изменения каких-то деталей в клетках и геноме. Я считаю это бесконечно далеким от истины, человечность лежит за пределами этого. Парой молекулярных манипуляций никого нельзя сделать человеком».

Все это наглядно очерчивает круг возможностей генетики: мы обретаем путь к индивидуальному и особенному — и уходим от привычной широкопрофильной медицины, одинаковой для всех пациентов с одним и тем же диагнозом. Следующим шагом станет попытка с помощью генетики найти реальные методы борьбы с нейрофиброматозом первого типа вместо практикуемого сегодня симптоматического лечения. С помощью генной терапии ученые рассчитывают либо научиться исправлять генетический дефект у ребенка, либо научить клетки игнорировать его. Еще одна сложность в том, что подобную терапию следует применять уже на этапе внутриутробного развития, поскольку ген NF1 оказывает влияние на многие аспекты еще до рождения человека.

Чак Козински считает, что родители должны чаще делать генетические тесты и себе, и детям на максимально ранних сроках, чтобы более эффективно решать проблемы здоровья. У нас есть лаборатории со всевозможным оборудованием, позволяющим быстро и дешево узнать, какие тайны скрыты внутри любого человека.

В ходе обсуждения всех этих фантастических перспектив я спрашиваю Козински, разрешил бы он генетические манипуляции с человеческими эмбрионами, в результате

которых можно было бы обезвредить ген NF1 так, чтобы спасти новорожденных от нейрофиброматоза первого типа.

С ответом Чак не торопится, он что-то тихо говорит сам себе и в конце концов отвечает: «В этом вся проблема. Мы слишком быстро движемся вперед. Меня это очень беспокоит — мы начинаем использовать наши открытия напрямую на людях. А нужно еще очень многому научиться. Тревожит скорость, с которой все идет вперед. Но одновременно такая стремительность мне нравится, она дает надежду».