«Мусорная» ДНК

Что вы представляете, когда слышите термин «мусорная ДНК»? Кажется, что это что-то бесполезное, что можно легко выбросить. Но так ли это?

В этой статье разбираемся, что такое «мусорная» ДНК на самом деле, как она может изменить нашу жизнь и почему ее нельзя выбросить.

Геном — это совокупность генов, полный набор ДНК-инструкций в клетке. Он содержит всю информацию для развития и работы организма. У людей геном состоит из 23 пар хромосом, они находятся в ядре клетки, и кольцевой ДНК, которая находится в митохондриях. 

Гены, кодирующие белки, составляют всего около 2% генома человека. Остальные 98% — это некодирующая ДНК, которую раньше называли «мусорная ДНК». 

Сегодня этот термин считается некорректным и устаревшим. Часть некодирующей ДНК полезна, хоть и не кодирует белки. Она может выполнять важные функции, например регулировать работу генов или поддерживать структуру хромосом.

После открытия двойной спиральной структуры ДНК потребовалось 11 лет, чтобы расшифровать код аминокислот, и еще 15 лет, чтобы понять, что эукариотические гены прерываются некодирующими участками — интронами, разделяющими кодирующие участки — экзоны.

Почему такие длинные участки генома ничего не кодируют, было неизвестно. К 1970 году грубые расчеты показали, что, возможно, только 1–20% человеческого генома может кодировать белки, а остальная часть не подвергается естественному отбору, но никуда не исчезает.

Термин «мусорная ДНК» появился в 1972 году с подачи ученого Сусуму Оно, чтобы объяснить связь между размером генома и сложностью организма. «Геномы несут некоторую фракцию ДНК, которая имеет мало или вообще не имеет адаптивного преимущества для организма», — утверждал Сусуму Оно.

Казалось логичным, что более сложные организмы должны иметь более крупные геномы, но это не так. Одноклеточные амебы имеют одни из самых больших геномов, до 100 раз больше, чем геном человека, но наш организм устроен сложнее. «Мусорная» ДНК объясняет, почему более сложные организмы не всегда имеют более крупные геномы. Это парадокс C-value. 

Кроме того, человеческий геном кажется слишком большим, учитывая скорость мутаций человека. Если бы весь человеческий геном был функциональным и находился под давлением отбора, то у людей было бы слишком много вредных мутаций на поколение. 

Некоторые участки некодирующей ДНК выполняют важную функцию, например регулируют экспрессию генов или поддерживают структуру генома.

🧬 Регуляция экспрессии генов. Экспрессия гена — это выполнение ДНК-инструкции. Экспрессию можно представить как кнопку, которая включает или выключает производство некодирующей РНК и белков и знает, когда, где и сколько некодирующей РНК и белков нужно произвести. Некодирующая ДНК контролирует этот процесс, чтобы клетки организма выполняли свою функцию.

🧬 Поддержка структуры генома. В некодирующих частях генома есть структурные последовательности ДНК, которые поддерживают здоровое функционирование теломер. Теломеры — это повторяющиеся последовательности ДНК на концах хромосом, которые защищают их от деградации. 

🧬 Помощь в делении. Другая часть некодирующей ДНК в хромосомах находится в центромерах. Центромера — это узкая часть хромосомы, которая помогает клетке делиться.

🧬 Организация хроматина. Некодирующая ДНК участвует в организации хроматина в ядре клетки. Хроматин относится к смеси ДНК и белков, которые образуют хромосомы. Многие из белков — а именно гистоны — упаковывают огромное количество ДНК в геноме в очень компактную форму, которая может поместиться в ядре клетки.

🧬 Кодирование разных видов РНК. Некодирующая ДНК кодирует разные виды РНК: микроРНК (miRNA), длинные некодирующие РНК (lncRNA) и другие, которые регулируют поведение и функции клеток организма.

🧬 Роль транспозонов. Некоторые некодирующие участки ДНК представлены транспозонами. Транспозоны (TE) — это «прыгающие гены», подвижные элементы, которые меняют свое положение в геноме и влияют на регуляцию генов и мутации. TE составляют примерно 50% генома человека. Cтепень их влияния на эволюцию генома, функционирование и заболевания все еще изучается. 

🧬 Метилирование ДНК. Некодирующие области ДНК участвуют в метилировании ДНК. Метилирование — это химическая модификация ДНК и других молекул. Оно влияет на экспрессию генов. Метильные группы прикрепляются к определенному месту в ДНК, где они включают или выключают ген, тем самым регулируя выработку белков, которые кодирует ген. 

🧬 Эволюционная роль. Некодирующая ДНК может играть роль в эволюции для человека за счет регуляции экспрессии генов. 

Некодирующая ДНК все еще изучена недостаточно по сравнению с кодирующей ДНК. Новые исследования показывают, что изучение некодирующей ДНК может быть полезно в диагностике и лечении болезней и в других сферах человеческой жизни.

Для лечения рака. Исследователи из Онкологического центра имени Киммела при Университете Джонса Хопкинса разработали новый подход, который использует машинное обучение, чтобы обнаружить повторы некодирующих участков ДНК в хромосомах в раковой ткани, а также во внеклеточной ДНК (cfDNA). Эти фрагменты выделяются из опухолей и плавают в кровотоке. Новый неинвазивный метод ARTEMIS поможет в диагностике рака и мониторинге реакции на терапию. 

В лабораторных испытаниях ARTEMIS отыскал более 1200 типов повторяющихся элементов, составляющих почти половину генома человека, и выявил, что большое количество повторов, которые раньше не связывали с раком, видоизменялись при образовании опухоли. Это дает возможность обнаружить рак и определить, где в организме он возник.

Для совершенствования агрокультуры. Некодирующие ДНК, включая те, которые могут транскрибироваться в длинные некодирующие РНК и микроРНК, играют решающую роль в регуляции роста и развития растений. 

С помощью технологии редактирования генов CRISPR/Cas9 и некодирующей ДНК можно позитивно влиять на различные агрономические признаки культур. 

Для лечения шизофрении. Исследования показали, что на возникновение шизофрении влияет взаимодействие между генами и факторами окружающей среды. Было обнаружено, что большинство генетических изменений происходит в некодирующих областях человеческого генома, из которых транскрибируются микроРНК и длинные некодирующие РНК.

Все большее число длинных некодирующих РНК связано с широким спектром заболеваний, включая психические заболевания, такие как шизофрения. 

И микроРНК, и длинная некодирующая РНК нужны для поддержания правильного развития и функционирования мозга. Именно аномальные развитие, созревание и пластичность мозга тесно связаны с шизофренией. 

Возможно, редактирование некодирующих РНК с помощью CRISPR/Cas9 станет прорывом в лечении шизофрении. 

Для изучения врожденных патологий конечностей. Оказалось, что мутации в некодирующей области ДНК на хромосоме вызывают серьезные врожденные аномалии конечностей. Это первый случай, когда заболевание человека было окончательно связано с мутациями в некодирующей ДНК. 

Длинные некодирующие РНК также влияют на развитие некоторых генетических заболеваний, но их точные механизмы и степень влияния все еще изучаются.

Для диагностики воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК). Было обнаружено, что большинство геномных вариантов в одной базовой позиции ДНК (полиморфизм одного нуклеотида — SNP), связанных с ВЗК, находятся в некодирующей ДНК. Это расширяет знания о причинах ВЗК, генетических мутаций и лечении болезней.

В геноме человека около 98% ДНК не участвует в кодировании белков. Некоторые некодирующие участки выполняют важные функции, но что делают другие — непонятно, несмотря на их биохимическую активность. Роль этих участков еще изучается, так что однозначно назвать их «мусором» нельзя.