Правда, что молнупиравир справится с ковидом?

25 октября 2021
2485 просмотров

В начале октября 2021 года компания Merck заявила, что противовирусная таблетка молнупиравир может вдвое сократить количество госпитализаций и смертей среди людей с ковидом. Производитель уверен, что препарат работает. Но у ученых есть некоторые опасения.

Молнупиравир встраивается в геном коронавируса и заставляет его мутировать до смерти

Сначала молнупиравир разрабатывала фармацевтическая компания Drug Innovation Ventures at Emory (DRIVE) для лечения гриппа и респираторно-синцитиального вируса. Но с началом пандемии планы поменялись. Разработку продали компании Ridgeback Biotherapeutics, которая позже заключила договор с Merck, и стали исследовать против коронавирусов. В конце 2020 года соединение успешно испытали на хорьках, зараженных SARS-CoV-2, — и оно показало снижение количества вируса в дыхательных путях.

Ученые предполагали, что молнупиравир встраивается в геном вируса, но полностью механизм действия препарата стал понятен совсем недавно. Геном коронавируса — это РНК-молекула. Когда вирус размножается, он использует для этого четыре вида «кирпичиков». Молнупиравир прикидывается одним из них и встраивается в вирус. Но поскольку он не такой, вирус мутирует. Какое-то время патоген еще продолжает размножаться, но мутации накапливаются и в определенный момент вирус погибает окончательно — по сути, мутирует до смерти.

А вот ремдесивир, который используют при лечении тяжелой формы ковида, действует немного иначе. Как только он встраивается в вирус — размножение патогена сразу же нарушается. Но некоторым нетронутым копиям вируса все же удается ускользнуть. Возможно, поэтому у многих ученых есть сомнения в пользе препарата. ВОЗ еще год назад заявила, что не рекомендует применять ремдесивир у пациентов с ковидом.

Молнупиравир хорошо показал себя в испытаниях на людях, но их проводил только производитель

По данным испытаний на людях, молнупиравир показал, что может снизить риск тяжелого течения болезни вполовину. Для исследования производитель препарата набрал невакцинированных пациентов с ковидом с легкими и средними симптомами болезни, которые заболели не позже пяти дней назад. Причем у каждого из них должен был быть хотя бы один фактор тяжелого течения: возраст старше 60 лет, диабет, лишний вес. В течение пяти дней почти 800 добровольцев принимали 800 мг молнупиравира или плацебо дважды в сутки.

Через месяц наблюдения за ними оказалось, что из группы плацебо госпитализировали 53 пациентов из 377, или 14%, а восемь человек умерли. Из группы, которая принимала препарат, в больницу попали только 28 пациентов из 385, или 7%, и ни один человек не умер. Производитель заявил, что препарат одинаково хорошо справлялся с разными штаммами коронавируса. Эти результаты настолько понравились производителю, что он решил приостановить дальнейший набор добровольцев для исследования.

Результаты испытаний молнупиравира в Индии среди 741 пациента с легкой формой ковида также оказались обнадеживающими: в течение двух недель после пятидневного курса лечения из группы плацебо в больницу попали 6% людей, а из тех, кто пил таблетки, только 1,6%. Нельзя сказать, что эти результаты независимые: компания, которая проверяла эффективность молнупиравира, собиралась производить его дженерик, то есть аналог. Другое индийское исследование на людях с умеренно-тяжелым течением ковида не показало эффекта, поэтому ученые остановили его. Представители Merck заявили, что результата нет потому, что в эксперимент попали «серьезные» пациенты — с более тяжелым течением ковида.

Обновленный анализ данных показал меньшую эффективность препарата — не 50%, а лишь порядка 30%. Тем не менее в конце декабря 2021 года компания Merck получила разрешение FDA на экстренное использование монупиравира. В России препарат планирует производить компания «Р-Фарм». Минздрав включил молнупиравир в рекомендации по лечению ковида. Его рекомендуют давать в дозировке 800 мг каждые 12 часов в течение пяти дней.

По безопасности молнупиравира недостаточно данных

Несмотря на громкие заявления компании Merck о том, что молнупиравир станет первой работающей таблеткой от ковида, у ученых есть вопросы к безопасности препарата.

Поскольку молнупиравир приводит к мутации вируса, исследователи опасаются, что он способен вызвать и мутацию клеток, в которых вирус размножается. Такие мутации могут привести к раку или врожденным дефектам у развивающегося плода. Эксперименты на беременных крысах это подтвердили. Производитель рекомендует женщинам, которым назначают молнупиравир, предохраняться в течение приема препарата и еще четыре дня после последней таблетки. Еще в апреле 2020 года бывший директор Управления перспективных биомедицинских исследований и разработок США Рик Брайт выразил сомнения насчет безопасности молнупиравира из-за того, что аналогичные препараты вызывали у людей врожденные дефекты.

При этом молнупиравир прошел испытания мутагенности на животных. А вот по людям данных пока мало. Компания Merck еще не опубликовала подробных данных о безопасности лекарства, но сообщила, что частота осложнений была одинаковой в группе плацебо и группе лечения.

Даже если будет доказано, что препарат безопасен для людей, пока неясно, сможет ли он сыграть роль в борьбе с пандемией. Во-первых, цена лекарства может оказаться слишком высокой: говорят, что курс молнупиравира обойдется в 700 долларов. Во-вторых, препарат поможет, только если принять его сразу после заражения. Если человек попал в больницу — лекарство будет уже бессильно.

Микробиолог Ирина Якутенко считает, что из-за препарата могут появиться более зловредные варианты вируса. В своем телеграм-канале «Безвольные каменщики» она пишет:

— Для уничтожения вируса молнупиравира должно быть много. Когда концентрация молнупиравира меньше летальной, могут образоваться белки, структура которых будет изменена недостаточно для того, чтобы они перестали работать — но зато они могут, например, приобрести какие-то новые свойства или стать «невидимыми» для части антител.

Чтобы поддерживать нужную концентрацию в крови, производитель предлагает принимать молнупиравир в режиме восемь таблеток в день в течение пяти дней, по четыре таблетки каждые 12 часов. Не приходится сомневаться, что часть пациентов будет забывать вовремя принять таблетки, а другая часть наверняка решит прекратить прием, скажем, на четвертый день, если им станет лучше. В такой ситуации вирус может воспрянуть и опять начать размножаться, провоцируя симптомы. Нарушения режима приема приведут к тому, что вирусы какое-то время будут оказываться в ситуации, когда концентрация молнупиравира достаточна для ускоренного накопления мутаций, но недостаточна для того, чтобы полностью уничтожить вирус.

Более того, специалисты Merck расшифровывали геномы сохранившихся вирусов как у людей, так и у экспериментальных животных, и обнаружили, что они накапливают порядочно мутаций. Представители компании уверяют, что никаких новых мутаций там нет и все эти изменения мы видели в естественных коронавирусных вариантах — но это так себе довод. Особенно если учесть, что молнупиравир, очевидно, будут давать и пациентам с иммунодефицитом, а эволюция вируса в таких людях может привести к интересным сюрпризам.

Кстати, в сочетании с фавипиравиром молнупиравр еще сильнее стимулирует мутагенез. К увеличению эффективности такое комбо не приводит, фавипиравир («Арепливир», «Коронавир». — Прим. ред.) многократно доказал свою неэффективность, но это не останавливает людей от того, чтобы принимать его. Дух захватывает от тех возможностей, которые получит коронавирус от сочетания молнупиравир-фавипиравир-нерегулярный прием (или иммунодефицит).

Сейчас Merck проверяет, поможет ли препарат для профилактики ковида. Компания набирает добровольцев, которые живут вместе с заболевшими коронавирусом.

Статья обновлена 14.01.2022

Первая публикация 25.10.2021

Комментарии (0)

Выбор редакции